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刘勇研究组发现内质网应激通路促进脂肪性肝炎与肝癌的发生发展

发布时间 : 2018/08/13点击量：次
　　2018年8月11日，国际著名肝脏学期刊Hepatology发表了hahabet刘勇课题组题为“Inositol-requiring Enzyme 1α在肥胖促进肝癌发生发展中的双重作用（Dual Role for Inositol-requiring Enzyme 1α in Promoting the Development of Hepatocellular Carcinoma during Diet-induced Obesity）”的研究成果。此项工作揭示了在营养过剩状况下，内质网应激感应蛋白IRE1α通过加剧肝脏炎症、提升细胞增殖促进肝细胞癌的快速发生发展。
　　在真核细胞中，当内质网难以承担未折叠蛋白负荷或脂质代谢发生异常时会导致内质网应激，激活三条经典的未折叠蛋白响应(UPR，Unfolded Protein Response)通路，其中包括高度保守的内质网应激感应分子IRE1通路。IRE1α是定位于内质网的跨膜蛋白，具有蛋白激酶与核酸内切酶的双重活性，在多种组织细胞中可以感应机体营养状况的变化，并在能量平衡与代谢紊乱的发生发展中扮演重要的角色。为了解析肥胖导致的代谢性内质网应激与肝细胞癌之间的机制关联，刘勇课题组利用肝脏特异性敲除IRE1α的LKO小鼠，通过Diethylnitrosamine（DEN）并辅以高脂喂食诱导肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）的快速发生。研究结果显示，高脂喂养导致的肥胖能加速小鼠HCC的发生，但IRE1α缺失的LKO小鼠中发生HCC的进程显著降低，肝脏中的肿瘤数目和大小均远小于对照组小鼠。进一步研究发现，高脂喂养后LKO小鼠的肝脏甘油三酯含量降低、脂肪肝症状明显减轻；同时，炎症信号通路在LKO小鼠肝脏中的激活水平也明显降低。这些结果表明，在肥胖导致的代谢应激状况下，肝脏IRE1α可能通过调控脂代谢通路与炎症信号通路推动HCC的发生发展进程。分子机制层面的进一步探索发现，肝细胞中特异性敲除IRE1α能明显抑制STAT3磷酸化水平及其介导的肝细胞增殖；而在高脂喂养条件下，IRE1α缺失还降低了IKK-NF-B通路的激活进而减轻肝脏的炎症水平，由此阻碍IL-6-STAT3通路介导的肝细胞增殖，遏制了肝细胞癌的发生与发展。这项研究揭示了IRE1α在肥胖促进脂肪性肝炎与HCC发生过程中的关键作用机制，对深入了解肝细胞癌的分子病理学机制、通过靶向IRE1α探寻防治肝细胞癌的新型药物具有重要的指导意义。
　　该项研究得到国家自然科学基金委重大与重点项目、科技部重大研发计划等基金的支持。hahabet刘勇教授为该篇论文的通讯作者，中科院上海生科院博士研究生吴颖、闪波和戴建丽为共同第一作者。

　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　图示：在肥胖状况下IRE1α加快促进肝细胞癌的发生发展
　　　

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