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病毒学国家重点实验室蓝柯组通过合作解析KSHV重要功能蛋白ORF57结构

发布时间 : 2018/08/14点击量：次
　　近日，病毒学国家重点实验室蓝柯组与中科院高能物理所董宇辉研究员及美国国立卫生研究院郑志明研究员合作，成功解析卡波氏肉瘤病毒（KSHV）重要功能蛋白ORF57 C端（ORF57-CTD）的单体和二聚体结构，并对其二聚化机制进行了详细的阐释，研究成果于8月10日在线发表于国际学术期刊PLoS Pathogens上（论文题目为 “The crystal structure of KSHV ORF57 reveals dimeric active sites important for protein stability and function”；论文链接：http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007232#references）。
　　卡波氏肉瘤病毒 (Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus，KSHV)，又名人类疱疹病毒8型，是一种重要的人类肿瘤病毒，能导致卡波氏肉瘤和B细胞淋巴瘤等恶性肿瘤。ORF57是KSHV编码的早期基因，在病毒复制过程中能稳定病毒转录的mRNA从而促进病毒复制，是病毒裂解复制过程中的重要功能蛋白。ORF57蛋白半衰期较短，因此维持其稳定性对其发挥功能至关重要。既往报道证实ORF57蛋白通过二聚化而得以稳定，然而ORF57二聚化的详细生化机制长期没有得到充分的阐明。
　　该研究利用X射线衍射技术成功解析了ORF57-CTD蛋白3.5Å分辨率的二聚体结构和3Å分辨率的单体结构，揭示了ORF57-CTD每一个单体球状核心区域底部都含有一个保守的锌离子CHCC结合序列并结合一个锌离子；此外，ORF57-CTD的每个单体N端延伸出一个长臂并包裹住另一个单体核心区域，且两个单体的核心区域以反向平行的形式相互作用。因此，N端长臂和核心区域的相互作用介导了ORF57的二聚化形成（图1）。
　　　　　　　

　　　　　　　　　　　　　　　　图1. ORF57-CTD单体和二聚体三维结构

　　进一步体外交联实验以及免疫荧光实验表明，删除N端的长臂（图2）或者对两个单体球状核心区域之间的相互作用氨基酸进行突变均导致ORF57二聚体解离。
　　　　　　　　　

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　图2. N端长臂区介导ORF57蛋白二聚化

　　综上，该研究首次成功解析了ORF57单体及二聚体的结构，详细揭示了ORF57的稳定性和二聚化的分子机制，为深入理解KSHV生命周期基因表达调控提供了新的线索，也为KSHV相关肿瘤新型治疗手段的研发提供了新的潜在靶点。
　　蓝柯教授、董宇辉研究员和郑志明研究员为论文共同通讯作者，袁菲博士、高增强博士和Vladimir Majerciak博士为论文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划项目（2016YFA0502100）、国家杰出青年科学基金（81425017）及美国国立卫生研究院国际项目 （1R01AI116442）等的资助。

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